Nat Commun : JAK2V617F 的克隆造血促进食管高压，肺中性粒细胞中 ALK1 上调

肝动脉高压（PH）是一种复杂的心肝病综合症，其相似性是肝肾脏空气阻力和肝动脉压力增高。 尽管最近在确诊和治疗总体夺得了进展，但 PH 仍然是一种严重的病综合症，最终会所致具备高存活率的右心衰竭。PH 的病理相似性是小肝动脉的结构揭示，这与腹腔很薄、手部化和丛状病因的过渡到有关。 甲状腺 (BM) 则有的祖线粒体以及肾脏附近炎综合症浸润有利于肝动脉揭示的反复。甲状腺增生性 (MPN)综合症状的 PH 肥胖率高于一般人群，并且在 MPN 综合症状中所捕捉到到因心肾脏病综合症所致的高存活率。根据 WHO 外科分类，PH 分为五个类。 基于上述捕捉到，MPN 相关 PH 被归类为 WHO 第V 四组（较再加研究者），这是一个重要的异质四组，包含不确实的多因素有助于。 MPN 包括真性红线粒体激增综合症 (PV)、细菌性血小板激增综合症 (ET) 和细菌性甲状腺纤维化 (MF)，其相似性是萌芽甲状腺线粒体的慢性增殖，而甲状腺增殖遗传是由 JAK2、CALR 和 MPL 的体线粒体变异飞轮的。在 MPN 中所，JAK2V617F 是 JAK2 中所的一种激活体线粒体变异，是；也捕捉到到的飞轮变异； 它已在超过 95% 的 PV 综合症状以及 50-60% 的 ET 和细菌性 MF 综合症状中所捕捉到到。 JAK2V617F 所致 JAK-STAT 通路的线粒体因子非依赖性激活，所致萌芽髓线粒体增殖。 MPN 综合症状常发挥出肾脏和动脉肾脏并发综合症。特别是，与具备其他飞轮变异的综合症状相对于，具备 JAK2V617F 的 MPN 综合症状贞示出极低的肾脏并发综合症肥胖率。然而，生化性胚胎与 PH 中所 JAK2V617F 的有助于不确定性未曾说明。 研究者设计思路： 为了明白 JAK-STAT 通路在 PH 的发展中所的参与，将成年野生型 (WT) C57BL/6 J 激素去除于慢性间歇性 (10% O2)，全肝匀浆而非分离线粒体上的 STAT3 细胞内高度贞着增高，暗示 JAK-STAT 激活可能在慢性间歇性诱导的 PH 中所造就病理生理反应作用。为了说明 JAK2V617F 表达对 PH 患病有助于的直接影响，该研究者采用了 Jak2V617F21 在去除于常氧或慢性间歇性后新品种表达 Jak2V617F21 的雌性激素。在常氧去除后，与 WT 同窝仔鼠相对于，JAK2V617F 激素的白线粒体和血小板计数贞着极低，暗示 JAK2V617F 激素的 MF 十分相似遗传。JAK2V617F 激素发挥出肝肾脏重构，牵动着慢性间歇性后肝肾脏附近中所性粒线粒体浸润增高。该研究者接下来研究者了胚胎线粒体生化，检测是否通过 BM 复刻（BMT）有利于了 PH 的的发展。将来自 JAK2V617F 激素或依此 WT 激素的诱导 BM 线粒体注射到经不幸辐射的酶 WT 激素中所，以便酶激素具备 WT 肝。除此以外的是，与其他四组相对于，号召慢性间歇性的 JAK2V617F-BMT 激素肝中所的弹性蛋白酶活性、中所性粒线粒体相关生长因子和生长因子酶以及线粒体因子贞着增高。为了在肝动脉揭示中所对收纳 JAK2V617F 的 BM 则有胚胎线粒体同步进行可视化和全面表征，该研究者通过将 JAK2V617F 激素与 CAG-EGFP 激素杂交产生了双新品种激素（JAK2V617F/CAG-EGFP 激素）。将来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 激素或依此 WT/CAG-EGFP 同窝仔鼠的 BM 线粒体复刻到经染病强光的 WT 激素中所。在 BMT 去除于慢性间歇性 3 都于，免疫染色贞示 GFP+ 线粒体在复刻了来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 激素（JAK2V617F-GFP-BMT）的 BM 线粒体的 BMT 酶的肝动脉区域中所大量积累。 接下来采用完全相同分之一的 WT-GFP 或 JAK2V617F-GFP BM 线粒体和没有 GFP BM 线粒体的 WT 的四组分同步进行了技术性复刻。在依此非技术性四组中所，流式线粒体术贞示，与 100% WT-GFP-BMT 和 100% JAK2V617F-GFP- 4 亦同相对于，血液中所 CD45+ 线粒体内 GFP+ 线粒体评估的梦魇震荡在 8 亦同贞着增高。 接下来研究者从 WT-GFP-BMT 和 JAK2V617F-GFP-BMT 激素的肝和血液中所制备线粒体部分，在 BMT 后 8 周具备 1-19% 的梦魇震荡。 JAK2V617F-GFP-BMT 激素 Ly6G+ 中所性粒线粒体中所 GFP+ 线粒体的多于在肝中所贞着高于血液中所，而 WT-GFP-BMT 激素在肝和血液中所的多于没有差异。为了说明收纳 JAK2V617F 的 BM 则有的中所性粒线粒体如何与 PH 的发展有因果的潜在有助于，通过 RNA 测序在来自 BM、外周血 (PB) 和肝的分选 Ly6G+ 线粒体中所对中所性粒线粒体的几个分立下一阶段同步进行了基因表达谱研究JAK2V617F 激素与 WT 激素的比较。基因集富集研究贞示，与 WT 激素相对于，JAK2V617F 激素中所性粒线粒体分立的每个下一阶段的经典 IL6-JAK-STAT3 通路均上调。 为了研究者 JAK2V617F 对 ACVRL1 的基因表达有助于，研究了杂合 JAK2V617F 敲入 (JAK2V617F/+) HCT116 线粒体系。与 JAK2+/+ 线粒体相对于，JAK2V617F/+ 线粒体中所 STAT3 的细胞内高度贞着增高。该研究者研究了 ALK1 的可抑制是否可以改善 JAK2V617F 激素中所慢性间歇性诱导的 PH。 K02288，一种 ALK1/230,31 的化学可抑制，明贞降低了慢性间歇性去除的 JAK2V617F 肝以及 JAK2V617F/+ HCT116 线粒体中所 Smad1/5/8 的细胞内高度。为了说明 PH 中所 JAK2V617F 生化胚胎的外科不确定性，该研究者革新地招募了 PH 综合症状，并通过等位基因特异性定量 PCR 研究检测了 70 名 PH 综合症状中所 JAK2V617F 生化胚胎的患病率 。值得一提的是，我们发现 7.1% 的 PH 综合症状（n = 5）在外周白线粒体中所贞示 JAK2V617F 体线粒体变异，贞着高于岁数和性别匹配的依此受试者。这些数据暗示，无论血线粒体计数或 PH 严重程度如何，JAK2V617F 的生化胚胎与该变异体免疫缺陷中所 PH 的发生和的发展有关。 文章出处：Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Wada K, Ueda K, Sugimoto K, Minakawa K, Nakazato K, Ishida T, Oshima M, Koide S, Shide K, Shimoda K, Iwama A, Ikeda K, Takeishi Y. Clonal hematopoiesis with JAK2V617F promotes pulmonary hypertension with ALK1 upregulation in lung neutrophils. Nat Commun. 2021 Oct 26;12(1):6177. doi: 10.1038/s41467-021-26435-0. PMID: 34702814.